Brimonidina Eficiência e Segurança no Tratamento da Rosácea

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A rosácea é uma doença cutânea crônica comum que afeta principalmente a área facial central, incluindo as bochechas, nariz, olhos, queixo e testa (Crawford et al., 2004).

Manifestações cutâneas primárias incluem pele sensível, rubor, eritema persistente, pápulas, pústulas, e telangiectasias. Embora os sintomas possam aumentar e diminuir no curto prazo, o quadro de rosácea é lentamente progressivo (Powell, 2005).

A patofisiologia da rosácea é multifatorial e ainda é pouco compreendida e possivelmente diversos mecanismos relacionam se com  essa doença (ROSSO, 2006). Muitos fatores intrínsecos e extrínsecos, tais como clima, vasculatura, degeneração da matriz dérmica, distúrbios gastrointestinais, exposição tópica e ingestão de agentes químicos, anormalidades da unidade pilossebácea, a susceptibilidade genética as interações com organismos microbianos e resposta imune inata alterada  (ARONI et al., 2011;GUPTA e  CHAUDHRY, 2005).

Acredita se que fatores como  exposição solar, stress, choque térmico, consumo de bebidas quentes ou álcool e comer alimentos picantes podem desencadear ou agravar a rosácea, que significa que a diminuição da exposição a estes agentes pode contribuir com o tratamento (GOLDGAR et al. , 2009).

A rosácea pode causar danos psicossociais, tais como constrangimento, ansiedade e baixa auto-estima que afetam negativamente a qualidade de vida ( TAN e BERG, 2013).

A progressão de um subtipo para outro é possível e a identificação adequada dos subtipos pode ajudar a orientar estratégias terapêuticas. Rosácea afeta até 10% da população e o início é normalmente entre as idades de 30 e 50 anos. É especialmente comum em pele clara indivíduos de ascendência européia. A incidência em mulheres é 3 vezes maior  do que nos homens, que por sua vez,  são mais propensos a desenvolver  a rosácea fimatosa (CHANG et al., 2014).Não é comum, más alguns casos foram diagnosticados em tipos de pele mais escura (GUPTA e  CHAUDHRY, 2005).

Segundo Fitzpatrick (2008) existem 4 subtipos de rosácea e os pacientes podem apresentar mais de 1 subtipo:

1-Rosácea Eritemato-telangiectásica:

A  Rosácea Eritemato-Telangiectásica é  descrito como a mais difícil de tratar.  As características clínicas deste subtipo incluem rubor e eritema facial central persistente e ou telangiectasia ( HUYNH, 2013).

Rosácea Eritemato-Telangiectásica Fonte: Tu T. Huynh, 2013

Rosácea Eritemato-Telangiectásica
Fonte: Huynh, 2013

2- Rosácea Pápulo-pustular:

A Rosácea Pápulo-pustular  é semelhante a acne vulgar. As características clínicas deste subtipo incluem eritema facial central persistente e pápulas e pústulas transitórios e edema facial pode estar presente ( HUYNH, 2013).

Rosácea Pápulo-pustular Fonte: Tu T. Huynh, 2013

Rosácea Pápulo-pustular
Fonte: Huynh, 2013

3- Rosácea Fimatosa 

A rosácea Fimatosa é mais comum nos homens que se caracteriza por hipertrofia e espessamento da pele, tornando-a irregular, especialmente do nariz (CHANG et al., 2014).

Rosácea Fimatosa Fonte: Tu T. Huynh, 2013

Rosácea Fimatosa
Fonte: Huynh, 2013

4-Rosácea Ocular.

Os sinais e sintomas  da rosácea ocular são estimados a afetar cerca de 60% dos pacientes com rosácea. As características clínicas deste subtipo incluem lacrimejamento do olhos ou vermelhidão, telangiectasia da borda da conjuntiva  e eritema periocular. As apresentações clínicas comuns deste subtipo incluem blefarite, conjuntivite, ceratite e alguns pacientes relatam um desconforto ocular, incluindo sensação de corpo estranho, sensibilidade à luz e visão turva  ( HUYNH, 2013).

Rosácea Ocular Fonte: Tu T. Huynh, 2013

Rosácea Ocular
Fonte: Tu T. Huynh, 2013

A desregulação do sistema imunitário inato  ( Sistema Imunitário X Rosácea )

A desregulação do sistema imune inato pode contribuir para a inflamação e anomalias vasculares crônicas em pacientes com rosácea. Um mecanismo possivelmente relevante envolve a ativação do receptor Toll 2(TLR2). Inúmeros estímulos ambientais podem ativar os TLR2, tais como trauma físico ou químico, luz UV, e microorganismos. Isto resulta na libertação de uma enzima de processamento, Calicreína 5 (KLK5), a partir de queratinócitos da epiderme. Esta enzima é responsável pelo processamento do peptídeo antimicrobiano catelicidina  transformando a forma inativa em ativa, LL-37. Na pele propensa a rosácea , possui as formas de peptídeos catelicidina proteoliticamente transformados que são diferentes de indivíduos normais e são mais pró-inflamatórios ( MOUSTAFA et al., 2014).

Não é claro como a forma anormal de catelicidina é desenvolvida, mas existe a hipótese de ser o resultado de anormalidades de processamento pós-tradução associados com um aumento na KLK5, também conhecida como enzima tríptica do estrato córneo (SCTE), na epiderme. Também existe maior expressão de TLR2 em queratinócitos de pele rosácea. Aumento dos níveis de catelicidina e KLK5 presente na pele de pacientes com rosácea valida a hipótese de o seu papel na patogênese da rosácea, devido ao aumento da liberação de citocinas inflamatórias e angiogênese. Estudos em ratos com a injeção de péptidos catelicidina  de pacientes com rosácea levou a inflamação e dilatação vascular, apoiando ainda mais a função de catelicidina na patogênese da rosácea  ( MOUSTAFA et al., 2014).

A desregulação do sistema vascular e neurovascular ( Sistema Vascular X Rosácea )

Eritema facial é um componente central da rosácea e é necessário  avaliar o tipo de eritema para o correto diagnóstico. O agravamento da doença está associada com persistência e intensidade do eritema facial. O Fluxo sanguíneo da pele é aumentado em alguns pacientes, evidenciando o papel da desregulação vascular na patogênese da rosácea e um fator potencial de eritema facial em pacientes com rosácea. Existe o eritema facial central e o eritema perilesional (circundante pápulas e pústulas ). A distinção entre estes tipos de eritema é importante para a escolha do tratamento ( MOUSTAFA et al., 2014).

Desregulação Neurovascular ou “vasoatividade aumentada’ possivelmente desempenha um papel importante. O sistema cutâneo superficial é amplamente regulado pelo sistema nervoso simpático, através da ação sobre adrenoreceptores. Embora o seu papel na patofisiologia rosácea é atualmente pouco compreendida, eles parecem ter um papel importante como evidenciado pela capacidade de novos medicamentos destinados a estes adrenoreceptores para reduzir o eritema ( MOUSTAFA et al., 2014).

O papel do sistema imunológico inato desregulação na rosácea patogênese. Fonte: Adaptado de Moustafa et al.,2014

O papel do sistema imunológico inato desregulação na rosácea patogênese.
Fonte: Adaptado de Moustafa et al.,2014

O crescimento excessivo de organismos comensais (Ácaro Demodex X Rosácea )

Demodex  é um ácaro  pequeno que encontra se no folículo piloso e que parece servir de gatilho patogênico na rosácea. Pacientes com manifestação de rosácea possui números significativamente maiores de ácaros Demodex (Demodex folliculorum e Demodex brevis) em comparação pacientes saudáveis (SATTLER et al., 2015).

Demodex folliculorum Fonte: Palopoli et al., 2014

Demodex folliculorum
Fonte: Palopoli et al., 2014

Proteínas produzidos por uma bactéria (Bacillus oleronius) isolada a partir do Ácaro Demodex agem com antígenos podem agravar as respostas inflamatórias nas manifestações de rosacea (MAIBACH, 1991; MCMAHON et al.,2014).

Segundo Jarmuda et al. (2014) as proteínas do bacillus oleronius foram encontradas em 82,6% (62/75) dos pacientes com rosácea e em 26,9% (14/52) do grupo controle ( sem rosácea).

Satttler et al. (2015) realizaram um estudo em 25 pacientes, após quantificar o número de demodex por folículo antes e depois do tratamento da rosacea. Constaram que com a melhora clínica da rosacea, houve redução em torno de 39% da população do ácaro demodex.

O tratamento da rosácea com retinóides sistêmicos inibiu a produção de sebo e o número de ácaros foi subsequentemente reduzido ( HUYNH, 2013).

Fármacos utilizados no Tratamento da Rosácea 

Fármacos utilizados no tratamento tópico da rosácea: Brimonidina, ácido azelaico, metronidazol, ivermectina e sufacetamida.

Fármaco utilizado por via oral: Doxicilina

1)Brimonidina :Eficiência e Segurança no Tratamento da Rosácea

A brimonidina é um agonista do receptor alfa-2 adrenérgico, tem sua utilização conhecida por seu uso em colírios para reduzir a pressão intra-ocular em hipertensão e tem ação na redução eritema facial  através uma forte vasoconstrição ( JACKSON et al., 2014).

Aprovado pelo FDA dos EUA em agosto de 2013 e pela Health Canada, em fevereiro de 2014. A brimonidina tópica em  gel a 0,33% é indicado para eritema persistente da rosácea. A aprovação foi baseada na eficácia clinicamente e na segurança comprovada nos  ensaios clínicos em larga escala. Esse é o primeiro tratamento aprovado para o tratamento tópico do eritema da persistente da  rosácea. Vermelhidão facial é extremamente comum em pacientes com rosácea, afetando até 87% dos doentes portadores dessa doença(CHANG et al.,2014; TANGHETT et al.,2015) .

Estudos demonstram que pacientes usando gel de 0,5% de Brimonidina apresentaram melhora clínica notável. Observa se melhora 30 min após aplicação , embora o resultado maior é observado entre 3 a 6 horas após aplicação. Os efeitos adversos podem ocorrer, mas em sua maioria são transitórios e leve,  o efeito mais  relatado é o agravamento do eritema (5,1%), prurido (5,0%), irritação da pele (1,2%) e piora da rosácea ( 1,1%). Além disso, os dados recentemente publicados a partir de 12 meses de uso,  a eficácia sustentada sem incidência de taquifilaxia no tratamento a longo prazo (CHANG et al.,2014).

Mecanismo de ação da Brimonidina Fonte: Adaptado de Fowler et al., 2013

Mecanismo de ação da Brimonidina
Fonte: Adaptado de Fowler et al., 2013

2)Ácido azelaico

Gel de ácido azelaico 15% é indicado para o tratamento tópico das pápulas inflamatórias e pústulas de rosácea ligeira a moderada. O mecanismo de ação é também desconhecido. Vários estudos indicaram que o ácido azeláico podem exercer efeitos anti-inflamatórios em pacientes com rosácea. Os eventos adversos relatados em um estudo clínico de 15 semanas de gel azeláico incluem: ardor,  formigamento, ressecamento,  sensação de aperto,descamação, coceira, eritema, irritação e vermelhidão ( HUYNH, 2013) .

3) Sulfacetamida

Sulfacetamida de sódio tópica de 10% com 5% de enxofre tem sido utilizado há mais de 50 anos para a sua eficácia clínica e segurança no tratamento de rosácea, embora o seu mecanismo de ação ainda não é bem compreendido. Num estudo de 8 semanas, sulfacetamida de 10% com 5% de enxofre  tem sido mostrado para reduzir significativamente as lesões inflamatórias (78% versus 36% placebo; p <0,001) e eritema facial (83% versus 31% placebo; p <0,001) ( SAUDER et al., 1997).

4)Ivermectina

Um total de 962 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber IVM 1% (n = 478) ou MTZ 0,75% (n = 484).Na semana 16,( IVM 1% )foi significativamente superior à (MTZ 0,75%) na redução das lesões inflamatórias (83,0% vs. 73,7%; P <0,001). A incidência de eventos adversos foi comparável entre os grupos e tolerância local foi melhor para IVM 1%.Mais indivíduos que receberam IVM classificaram sua melhora global como “excelente” ou “bom”( TAIEB et al., 2015).

O uso de Ivermectina oral e tópica têm sido estudados para o tratamento de rosácea papulopustular, ambos mostrando benefício; no entanto, só o uso de ivermectina a 1% em creme foi estudado em ensaios clínicos randomizados ( MOUSTAFA et al., 2014)

A Ivermectina possui ação antimicrobiana, antiparasitário, anti-bacteriana e anti-inflamatória (ABOKWIDIR e  FLEISCHER, 2015).

5) Doxiciclina ( Uso oral)

 Dose sub-antimicrobiana de doxiciclina é a melhor opção terapêutica oral apoiada em pesquisa e pode ser usado para tratar formas moderadas a graves de rosácea papulopustular ou ocular, ou em pacientes que podem ser mais aderente em um tratamento  sistêmico (CHANG et al.,2014).

As propriedades anti-inflamatórias das tetraciclinas, em vez das suas propriedades antibacterianas, são a razão principal para a sua utilização no tratamento da rosácea.  Vale ressaltar que, em um estudo de comparação doxiciclina 40 e 100 mg/dia foram igualmente eficazes, com o regime de baixa dose com poucos efeitos adversos, especialmente sintomas gastrointestinais (DEL ROSSO, 2008)

Doxiciclina 40 mg fornece atividade anti-inflamatória a uma dose subantimicrobiana com um risco reduzido de resistência bacteriana em comparação com doses mais elevadas de doxiciclina. Estudos demonstraram que a administração da doxiciclina (40 mg) uma vez por dia durante 9 meses não levou o desenvolvimento da resistência aos antibióticos em pacientes com doença periodontal. As reações mais comuns adversos relatados nos ensaios clínicos (incidência,> 2%; mais comuns do que com placebo) são nasofaringite, sinusite, diarréia, hipertensão ( HUYNH, 2013).

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