Eficácia da Mesalazina no tratamento da Colite Ulcerativa

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A Colite Ulcerativa (CU) é uma doença inflamatória crônica da região do cólon do intestino, de causa desconhecida, caracterizada por intervalos de atividade e ausência da doença, em 80-90% dos pacientes. O principal objetivo do tratamento é induzir e manter a remissão da doença (BLONSKI et al., 2014). A mesalazina (ácido 5-aminosalicílco) é uma terapia padrão, de primeira linha para colite ulcerativa média a moderada, e eficaz para a manutenção da remissão (WATANABE et al., 2013a).

A eficácia dos supositórios de mesalazina foi avaliada em pacientes com colite ulcerativa (CU) e inflamação retal, em um estudo multicêntrico, de fase III, duplo-cego, controlado por placebo. Assim, os pacientes selecionados foram orientados a utilizar 1g de mesalazina ou placebo, ambos em supositórios. O supositório foi administrado uma vez ao dia, por 4 semanas, no reto. A eficácia na remissão foi de 81,5% e 29,7%, nos grupos tratado e placebo, respectivamente. A porcentagem de pacientes sem hemorragia foi significativamente maior no grupo tratado com mesalazina que no grupo placebo, desde o terceiro dia de tratamento. Logo, mostra-se a eficácia do ativo na prevenção de remissão de CU (WATANABE et al., 2013a).

Um estudo duplo-cego, realizado com 301 pacientes com CU comparou o tratamento com Mesalazina oral em doses de 1,5 a 2,25g/dia, na posologia de uma vez ao dia (UA) ou três vezes ao dia (TD) por 52 semanas. Foi avaliada se a remissão foi mantida depois das 52 semanas de administração ou até o momento da interrupção. A proporção de pacientes ainda em remissão após as 52 semanas foi de 79,4% no grupo UA e 71,6% no grupo TD. Em análises de segurança, a incidência de efeitos adversos foi de 72,4% no grupo UA e 76,5% no grupo TD, mostrando uma diferença significativa entre os dois grupos. Em termos de manutenção da remissão os dois grupos não apresentaram diferenças significativas, apesar da ocorrência de efeitos adversos ser menor no grupo UD (WATANABE et al., 2013b).

Confirmando os resultados do trabalho acima, Flourié e colaboradores (2013), em um estudo realizado com um total de 206 pacientes com CU, também compararam a utilização de dose diária (UA) de 4g de mesalazina, com duas doses diárias (DA) de 2g de mesalazina cada, durante 8 semanas. Todos os pacientes também utilizaram enema de mesalazina de 1g/dia. Houve melhora significativa da doença (92% VS. 79%, UD e DA, respectivamente) e na cicatrização da mucosa (87,5% vs. 71,1%), a segurança foi similar entre os dois grupos, o tempo de remissão também foi bom (26 vs. 28 dias). Quando combinado com o enema, a mesalazina em dose diária de 4g foi tão efetiva e bem tolerada quanto em duas doses diárias, na indução da remissão em pacientes com CU em gravidade de média a moderada.

Quimioprevenção do câncer coloretal

O câncer coloretal (CCR) é uma das formas mais comuns de neoplasia maligna no mundo. O mecanismo que promove o sustenta a carcinogênese no cólon, ainda não é conhecido, embora exista uma evidência da complexa interação entre o meio da carcinogênese e as alterações genéticas que facilitam o crescimento seletivo das células, que podem levar ao desenvolvimento de displasia e câncer no cólon. O exame de colonoscopia permite identificar e remover células pré-cancerosas, e é uma estratégia muito utilizada. Outra estratégia preventiva potencial complementar é baseada no uso de medicamentos quimiopreventivos, como os antiinflamatórios não esteroidais. A mesalazina, ou ácido 5-aminosalicílco, um análogo estrutural da aspirina, é o medicamento de escolha para a manutenção da remissão em pacientes com colite ulcerativa, e há muito tempo vem sendo reconhecida pelo potencial em reduzir a incidência de câncer coloretal relacionado a CU (STOLFI et al., 2013).

A mesalazina pode interferir no crescimento celular no CCR e na sobrevivência das células através de mecanismos independentes e dependentes de COX (Stolfi, et al., 2013). A mesalazina inibe a produção de TNF-α/IL-1β induzida pela expressão de COX-2 em linhagens de células de CCR, com efeito na redução da síntese de PEG2 e no crescimento celular (STOLFI et al., 2008).

Os receptores dos fatores de crescimento epidermal (RFCE) são fortemente expressos pelas células CCR, a sua ativação desencadeia os processos de mitose. A mesalazina suprime a fosforilação/ativação dos RFCE em cultura de células humanas de CCR (ex vivo) e em linhagens de células de CCR, e seu efeito inibitório não se deve a clivagem do receptor ou pela inibição da síntese de seus ligantes. Ao contrário, a mesalazina aumenta a atividade da proteína Tirosina Fosfatase que regula negativamente a ativação dos RFCE (MOTELEONE et al., 2006).

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Referências:

Blonski W, Buchner AM, Lichtenstein Gr. Treatment of Ulcerative Colits. Curr Opin Gastroenterol. 2014 Jan;30(1):84-96. doi: 10.1097/MOG.0000000000000031.

Flourié B, Hagége H, Tucat G, Maetz D, Hébuterne X, et al. Randomised clinical Trial: once VS twice-daily prolonged-realise mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Apr;37(8):767-75. doi: 10.1111/apt.12266. Epub 2013 Mar 4.

Moneleone G, Franch L, Fina D, Caruso R, Vavassori P, Monteleoni I, Clabrese E, Naccari GC, Bellinvia S, Test R, et al. Silencing of sh-ptp2 defines a crucial role in the inactivation of epidermal growth factor receptor by 5-aminosalicylic acid in colon cancer cells. Cell Deth Differ. 2006, 13, 202-211.

Stolfi C, Fina D, Caruso R, Caprioli F, Sarra M, Fantini MC, Rizzo A, Pallone F. Cyclooxygenase-2-dependent and independent ihibition of proliferation of colon cancer cells by 5-aminosalicylic acid. Biochem. Pharmacol. 2008, 75, 668-676.

Stolfi C, De Simone V, Pallone F, Monteleone G. Mechanisms of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and Mesalazine in the chemoprevention of colorectal cancer. Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 179712-17985; doi: 103390/ijms140917972.

Watanabe M, Nishino H, Sameshima Y, Ota A, Nakamura S, Hibi T. Randomised clinical trial: evaluation of the efficacy of mesalazine (mesalamine) suppositories in patients with ulcerative colitis and active rectal inflammation — a placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013a Aug;38(3):264-73. doi: 10.1111/apt.12362. Epub 2013 Jun 5.

Wanatabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T, Suzuki Y. Comparison of QD and TID oral mesalazine for maintenance of remission in quiescent ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized multicenter study. Inflamm Bowel Dis. 2013b Jul;19(8):1681-90. doi: 10.1097/MIB.0b013e318286fa3d.

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