Inovando no Tratamento da Endometriose

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A endometriose é uma doença comum que causa dor e/ou infertilidade em mulheres nos seus anos reprodutivos, caracterizada pela presença de tecido semelhante ao endométrio – glândulas e estroma- fora da cavidade uterina. Existem diferentes opções de tratamento incluindo medicamentosos e cirúrgico, ou a combinação dos dois. As medicações mais comumente utilizadas são os antiinflamatórios não-esteroidais, antagonistas GnRH, derivados androgênicos como o Danazol, pílulas combinadas de contraceptivos orais, progesterona e levonorgestrel (STREULI et al., 2013). A endometriose retrovaginal (ERV) é uma das formas mais severa de endometriose, é muito menos comum que a ovariana e peritoneal, e afeta entre 3,8% e 37% de todos os pacientes com endometriose. A ERV é uma endometriose de infiltração profunda que atinge a vagina, o reto e o septo retovaginal, e destrói a bolsa de Douglas (MOAWAD; CAPLIN, 2013).

A patologia inflamatória da Endometriose é caracterizada pelo aumento do fator nuclear kappa –β (NF-Kβ), ciclooxigenase (COX)-2, e expressão de aromatase no endométrio eutópico. Estas alterações funcionais criam um ciclo vicioso de aumento da inflamação e produção de estrogênio local, que ajuda a perpetuar a sobrevivência de células endometriais em locais ectópicos (MAIA et al., 2012).

Os contraceptivos orais são utilizados no tratamentoda endometriose, o seu mecanismo de ação é complexo e envolve um efeito bloqueador central da ovulação, e ações locais como inibição de aromatase e e COX, que são necessários para a progressão da endometriose. No entanto, nem todas as mulheres permanecem com amenorreia, e a ocorrência de hemorragias é associada a ativação de NF-kB no endométrio, iniciando uma cascata de eventos inflamatórios e levando a uma expressão persistente de aromatase e COX no tecido, o que leva a um aumento da inflamação (MAIA et al., 2012). Esta hipótese pode explicar a eficácia da associação dos contraceptivo oral com os inibidores de aromatase nos pacientes com endometriose (AMSTERDAM et al., 2005).

O Resveratrol, um componente polifenólico isolado da uva, é um inibidor natural de aromatase. Além de suas propriedades anti-inflamatórias, o resveratrol inibe a atividade da aromatase, e regula sua transcrição gênica. Além disso, o resveratrol também inibe a expressão de COX-2 no endométrio. O que mostra o estudo conduzido com 42 pessoas com endometriose quando comparou as propriedades da associação do contraceptivo oral com resveratrol, levou uma melhora na dor e nos parâmetros da endometriose (MAIA et al., 2012).

O Picnogenol, uma mistura de procianidinas e componentes polifenólicos, possui atividade antiinflamatória e antitrombótica, pois inibe COX 1 e 2. Atua também na inibição de NF-kB, que ativa cascata de inflamação. Um estudo conduzido com pacientes com endometriose comparou a utilização de contraceptivo oral com ou sem picnogenol. O grupo que recebeu associação apresentou melhoras mais significativas de dor, a partir de 3 meses de tratamento, que o outro grupo (MAIA et al., 2013).

O Danazol é uma progestina androgênica, efetivo para o tratamento da dor pélvica associada a endometriose. Para avaliar a efetividade do tratamento com Danazol vaginal na melhora dos sintomas de dor causado pela endometriose retrovaginal, que persiste após a inserção de um dispositivo intrauterino de levonorgestrel. O estudo observacional piloto incluiu 15 mulheres nestas condições. O Danazol vaginal (100mg por dia) foi administrado por 6 meses. 12 mulheres mostraram-se satisfeitas ou muito satisfeitas com o tratamento. Após 3 meses, já houve uma significativa redução da intensidade da dor, comparado ao período antes do tratamento. O volume dos nódulos retrovaginal diminuíram durante o tratamento. Os efeitos adversos forma mínimos e toleráveis. Embora não possa desconsiderar o efeito placebo, os resultados indicam que o Danazol reduz significativamente a severidade dos sintomas relacionados a endometriose (FERRERO et al., 2011).

Um estudo realizado com camundongos examinou os efeitos do danazol, Faslodex e cetrorelix, nestes animais que desenvolveram endometriose interna após enxerto pituitário. O Cetrorelix antagonista de GnRH, e o Faslodex antagonista de receptor de estrogénio, interferiram negativamente na sinalização mediada pelo estrogênio, inibindo completamente a endometriose interna, enquanto que o danazol mostrou uma atividade terapêutica significativa na maioria dos ratinhos. Conclui-se que este modelo murino de endometriose interna pode ser um complemento valioso para modelos endometriose externa estabelecidos para apoiar a pesquisa de drogas na endometriose humana (OTTO et al., 2012).

A angiogênese e a inflamação são processos cruciais no desenvolvimento de endometriose na cavidade peritoneal. O objetivo do presente estudo foi avaliar estes dois processos, em mulheres com endometriose, que tinham sido tratadas com danazol para determinar a sensibilidade de um teste não invasivo para o diagnóstico de endometriose. O estudo de acompanhamento clínico foi realizado em um grupo de 103 mulheres diagnosticadas com endometriose por laparoscopia. Trinta e cinco pacientes foram selecionados para o tratamento com danazol. A dor foi avaliada através de uma escala visual analógica, enquanto que a endometriose foi avaliada através de uma escala revisada pela Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (SAMR). O antígeno do câncer (CA) -125 e proteína C- reativa (PCR), tiveram suas concentrações no plasma e no líquido peritoneal determinadas por métodos imuno enzimáticos, enquanto que as concentrações de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e interleucina (IL) – 1β no plasma e no líquido peritoneal foram determinados por ELISA. A expressão endometrial de IL – 8 e derivados de plaquetas fator alfa de crescimento polipeptídico (PDGF-A) foram determinados utilizando o método de PCR (SZUBERT et al., 2014).

As mulheres com endometriose (68,9 % dos pacientes) apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas de CA – 125, bem como as concentrações mais elevadas de ambos CA – 125 e VEGF no fluido peritoneal. A expressão endometrial de mRNA de IL -8 foi significativamente mais elevada, enquanto que a de PDGF-A era significativamente mais baixo, em contraste. Após o tratamento com danazol, os pacientes relataram menores escores de dor; além disso, CA – 125 em concentrações no plasma foram reduzidas (P < 0,001), enquanto que a concentração de VEGF no plasma aumentou (P = 0,00). Para o diagnóstico de endometriose, nenhuma das combinações de determinados marcadores tinha uma sensibilidade > 60 %. O tratamento com Danazol é altamente eficaz no alívio da dor e diminuição do CA – 125 concentrações no plasma. Maiores concentrações plasmáticas de VEGF após o tratamento pode implicar na estimulação da angiogênese (SZUBERT et al., 2014).

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Referências

Amsterdam LL, Gentry W, Jobanputra S, Wolf M, Rubin SD, Bulun SE. Anastrozole and oral contraceptives: a novel treatment for endometriosis. Fertil Steril. 2005;84:300–304.

Ferrero F, Tramalloni D, Venturini PL, Remorgida V. Vaginal danazol for women with rectovaginal endometriosis and pain symptoms persisting after insertion of a levonorgestrel-releasing intrauterine device.Int J Gynaecol Obstet. 2011 May;113(2):116-9. doi: 10.1016/j.ijgo.2010.11.015. Epub 2011 Feb 18.

Maia H, Jr, Haddad C, Coelho G, Casoy J. Role of inflammation and aromatase expression in the eutopic endometrium and its relationship with the development of endometriosis. Womens Health (Lond Engl)2012;8:647–658.

Maia H, Jr, Haddad C, Casoy J. Combining oral contraceptives with a natural nuclear factor-kappa B inhibitor for the treatment of endometriosis-related pain.Int J Womens Health. 2013 Dec 21;6:35-9. doi: 10.2147/IJWH.S55210. eCollection 2013.

Moawad NS, Caplin A. Diagnosis, management, and long-term outcomes of rectovaginal endometriosis.Int J Womens Health. 2013 Nov 8;5:753-763. eCollection 2013. Review.

Otto C, Schkoldow JKrahl EFuchs IUlbrich HF. Use of a murine endometriosis interna model for the characterization of compounds that effectively treat humanendometriosis.Exp Ther Med. 2012 Mar;3(3):410-414. Epub 2011 Dec 20.

Streuli I, Zielgler D, Santulli P, Marcellin L, Borghese B, Batteux F, Chapron C. An update on the pharmacological management of endometriosis. Expert Opin Pharmacother. 2013 Feb;14(3):291-305. doi: 10.1517/14656566.2013.767334. Epub 2013 Jan 29.

Szubert M, Suzin J, Duechler M, Szulawska A, Czyz M, Kowalczyk-Amico K. Evaluation of selected angiogenic and inflammatory markers in endometriosis before and after danazol treatment.Reprod Fertil Dev. 2014 Mar;26(3):414-20. doi: 10.1071/RD12258.

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