NOVO FARMACO PARA O TRATAMENTO DA OBESIDADE: LORCASERINA

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A obesidade tem alcançado proporções epidêmicas globais, com uma prevalência que quase duplicou nos últimos 20 anos. A obesidade é descrita como uma condição na qual um indivíduo tem uma quantidaperda pesode de gordura corporal muito elevada, em relação à massa magra, geralmente definido como Índice de Massa Corporal (IMC), sendo este maior ou igual a 30Kg/m2 (OMS, 2003). De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) mais de 1 bilhão de adultos no mundo, estão acima do peso, e pelo menos 300 milhões são obesos. A obesidade é o maior fator de risco para diabetes tipo 2, hipertensão, ataque cardíaco, e para muitas formas de câncer, incluindo de mama e de cólon (FONTAINE et al., 2003).

O tratamento da obesidade e de pacientes com sobrepeso, primeiramente, ocorre com mudança do estilo de vida do paciente, com dieta e atividade física. Embora a modificação do comportamento possa ser muito eficaz em alguns pacientes, a adesão ao regime prescrito é muito pequena. Assim, a farmacoterapia pode desempenhar um papel importante na conduta de perda de peso (BAUMANN et al., 2000).

A serotonina (5-HT) tem um papel bem definido no comportamento alimentar e está associado à diminuição da ingestão de alimentos, aumento da saciedade e supressão do apetite. A serotonina atua através de uma grande quantidade de receptores, capazes de promoverem diversas respostas fisiológicas.  (GREENWAY et al., 2016; HALPERN & HALPERN,2015)

receptores de serotonina

Entre estes receptores, existe a família 5HT2, que é basicamente composta de 5HT2a, 5HT2b e 5HT2c. O principal efeito de saciedade da serotonina é mediado por 5HT2-c, presente principalmente no hipotálamo, enquanto 5HT2-a está mais presente no córtex cerebral e 5HT2-b nas válvulas cardíacas (HALPERN & HALPERN,2015).

O Hidrocloridrato de Lorcaserina (Lorcaserina) é um agonista seletivo dos receptores de 5-HT2c, que reduz o peso corpóreo pela reLorcaserinadução da ingestão de alimentos (apetite), proporcionando saciedade ao paciente. A Lorcaserina  ativa receptores 5-HT2c, sem significativa ação agonista do receptor 5-HT1B  e  a atividade agonista da  receptor 5-HT2A,  (ligado ao humor e aos efeitos perceptivo), é minimizada (VICKERS; DOURISH, 2004; HALPERN & HALPERN,2015).

A Lorcaserina foi aprovado pelo FDA (Food and Drug administration) para a gestão de peso em indivíduos com índice de massa corporal maior que 27 kg/m 2 (sobrepeso), quando acompanhada por diabetes tipo 2, pressão arterial elevada ou outras doenças  ou também em pessoas com obesidade (CROGHAN et al., 2016).

Perfil farmacocinético da Lorcaserina (HOY, 2013):

  • Concentração plasmática máxima média (Cmax): 63,1ng/mL
  • Tempo para atingir Cmax: 2h
  • Ligação a proteínas plasmáticas: ~70%
  • Meia-vida plasmática: ~11h
  • Excreção principalmente renal (92,3%)

EFICÁCIA NA PERDA DE PESO

Vários estudos foram realizados para comprovar a eficacia da Lorcaserina na perda de peso, abaixo, se encontram alguns destes estudos:

Estudo Resultado Referencias
Um estudo avaliou a terapia com Lorcaserina em adultos obesos de 18-65 anos, durante 1 ano de tratamento Ao final do estudo, a perda de peso de 3,23Kg e redução do IMC de 1,16Kg/m2 foi observado no grupo tratado com o fármaco. O uso da Lorcaserina por 8 e 12 semanas reduziu o peso de 1,60 Kg e 2,9 Kg respectivamente. CHAN, et al., 2013
Um estudo de fase 3 denominado BLOOM-DM (Modificação comportamental e Lorcaserina para a obesidade e sobrepeso em gestão de Diabetes Mellitus) avaliou a eficácia e a segurança do fármaco na perda de peso, em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2, durante 1 ano com 604 pacientes Com o tratamento, muitos pacientes reduziram mais de 5% do peso corpóreo com Lorcaserina 2x ao dia e também Lorcaserina 1x ao dia comparado ao placebo, além de uma redução dos resultados de hemoglobina glicada e a glicose de jejum. Assim, a Lorcaserina foi associada a uma significativa redução de peso e melhora no controle glicêmico O´NEIL, et al., 2012
Em um ensaio clínico duplo-cego, 3182 adultos foram divididos, aleatoriamente, para receber Lorcaserina 10mg ou placebo, duas vezes ao dia durante 52 semanas (1 ano), juntamente com dieta e atividade física Em 1 ano, 47,5% dos pacientes que receberam Lorcaserina e 20,3% que receberam placebo perderam 5% ou mais do seu peso corporal (P<0,001), o que corresponde a uma perda média de 5,8±0,2 Kg com Lorcaserina, e 2,2±0,1 Kg com placebo durante 1 ano STEVEN, et al., 2010
57 adultos participaram de um estudo e receberam Lorcaserina (n=29, 10mg duas vezes ao dia) ou placebo (n=28) por 56 dias. Os pacientes tinham entre 18 e 65 anos e eram obesos ou estavam com sobrepeso Após os 56 dias de tratamento, a Lorcaserina resultou em uma significativa redução do peso corporal (Lorcaserina -3,8± 0,4 Kg; placebo -2,2± 0,5 Kg), EI (Lorcaserina -470± 85 Kcal; placebo -205± 91 Kcal) e do apetite. Houve também uma redução na massa de gordura comparada com o placebo (P<0,01) CORBY, et al., 2011
Um total de 6897 pacientes (18-65 anos com cormobidades) foram randomizados para placebo ou lorcaserina 10 mg. Em um período de 52 semanas de tratamento Pacientes utilizando alcançaram em média perda de 10,6 kg (sem diabetes) e 9,3 kg (com diabetes). SMITH et al.,2014

SEGURANÇA

Doenças cardíaca valvular, neuropsiquiátricas e cognitivas relacionadas a eventos adversos a medicamentos, e desenvolvimento de tumores pré-clinicos, são questões de segurança notáveis e discutidas pelo FDA (FDA, 2010).

coraçãoDoença cardíaca valvular: os medicamentos para perda de peso Fenfluramina e Dexfenfluramina foram retirados do mercado dos EUA em 1997, devido a ocorrência de doença cardíaca valvular no lado esquerdo do coração. Investigações recentes sugerem que a ativação do receptor 5HT2b é o mecanismo responsável pela ocorrência da doença por estes fármacos. A afinidade da Lorcaserina pelo receptor 5HT2c é maior que pelo receptor 5HT2b, sendo a ocorrência desta doença no grupo que recebeu Lorcaserina 10mg, no primeiro ano de estudo do fármaco foi de 2,66%, comparado ao placebo com 2,35% (FDA, 2010).

O perfil de segurança e tolerabilidade da lorcaserina vem sendo documentadas em estudos, e cuidadosamente investigada para efeitos potenciais sobre as válvulas cardíacas durante os estudos de fase III, onde ecocardiogramas foram realizados em mais de 5200 indivíduos. Não houve aumento estatisticamente significativo na valvulopatia com tratamento medicamentoso em comparação com o placebo (GREENWAY et al., 2016; MACDANIELS et al., 2016; JOO & LEE, 2014).

Eventos adversos neuropsiquiátricos e cognitivos: na fase 3 dos testes clínicos os eventos adversos perceptivos foram relatados por 21% dos pacientes tratados com o fármaco, em comparação com 12% dos pacientes tratados com placebo. Uma ampla variedade de condições individuais, incluindo tonturas, fadigas, parestesias e sonhos anormais, contribuiu para um desequilíbrio global entre os grupos de tratamento. Perda de memória, distúrbios de atenção e amnésia e outros relatos cognitivos, foram raramente relatados (FDA,2010).

PAPEL DO RECEPTOR DE SEROTONINA 5HT2c NA REGULAÇÃO DO APETITE

A Serotonina como um alvo terapêutico para a perda de peso é bem sustentada por experiências clínicas e não-clínicas, com vários compostos serotoninérgicos. Agentes promotores da liberação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina e com interação direta com receptores de serotonina promovem uma saciedade pré e pós-refeições, e reduzem a quantidade da refeição e ingestão calórica, resultando em vários graus de perda de peso. A atividade da serotonina contribui para a regulação do apetite em curto prazo, em grande parte pela supressão orexigênica e pela promoção da liberação de neuropeptídio anorexígeno, nos centros de regulação do apetite no hipotálamo (GARFIELD et al., 2009).

Os estudos sobre o mecanismo da saciedade com compostos serotoninérgicos sugerem um papel central dos receptores neuronais 5HT2c e 5HT1b dentro do núcleo arqueado do hipotálamo (GARFIELD et al., 2009). A ativação dos receptores 5HT2c nos neurônios pró-ópio melanocortina (POMC) promove a saciedade e reduz o consumo de energia através da liberação do Hormônio Estimulante de α-Melanócito (αMSH), e pela ativação de receptores 3 e 4 de melanocortina localizados nos neurônios dentro do Núcleo Paraventricular do Hipotálamo (PVN). O caminho anoréxico do POMC/MC é regulado negativamente pelos neurônios AgRP/NPY (peptídeo relacionado ao gene Agouti / neuropeptídeo Y) também localizados no núcleo arqueado do hipotálamo. A ativação dos receptores 5HT1b e liberação de NPY por esses neurônios suprimem a atividade POMC, promovendo o apetite e o consumo de energia. A ativação de neurônios anorexígenos POMC e a supressão dos neurônios orexigenicos AgRP/NPY é postulado como subjacente às propriedades de saciedade de compostos farmacêuticos de serotonina e serotoninérgicos. Como um agonista seletivo dos receptores 5HT2c, a lorcaserina é esperada para interagir com neurônios POMC e não com AgRP/NPY, e para aumentar a saciedade e diminuir a ingestão de alimentos, aumentando a biodisponibilidade de serotonina, o que resulta em um efeito anorexígeno líquido (LAM et al., 2008; FDA, 2010).

A serotonina atua em sinais crônicos de regulação que convergem em sinais no centro de controle do apetite, incluindo o núcleo arqueado. Estes sinais convertem informações sobre o balanço energético, e sinais periféricos (como colecistocinina, insulina, leptina), agindo na regulação do apetite (LAM, et al., 2008; FDA, 2010).

A seletividade da Lorcaserina nos receptores 5HT2c é conduzido principalmente por ensaios de ativação funcional dos receptores, que definiu um intervalo de seletividade pelo 5HT2c de 8 a 15 vezes em relação ao 5HT2A, e de 45 a 90 vezes em relação ao 5HT2b (FDA, 2010).

CONFIRA O MATERIAL COMPLETO DISPONÍVEL NO SITE DO FDA SOBRE A LORCASERINA. CLICK AQUI.

Conforme a RDC23/2008, art. 36 – Para a divulgação de informações sobre medicamentos manipulados é facultado às farmácias o direito de fornecer, exclusivamente aos profissionais habilitados a prescrever.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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