Pregabalina para Tratamento da Dor

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Dor neuropática (DN)

A pregabalina (PGB) é um fármaco anticonvulsivante, análogo do ácido gaba-aminobutírico (GABA) que se liga a subunidade alfa2delta do canal de cálcio dependente de voltagem, no sistema nervoso central, deslocando fortemente a gabapentina. A pregabalina diminui a liberação de neurotransmissores, incluindo glutamato, norepinefrina, substância P e gene relacionado à calcitonina. Um artigo de revisão constatou uma seleção de 349 artigos científicos que mostram que a pregabalina pode reduzir a dor em pacientes com neuropatia diabética, neuralgia pós herpética e em muitos afetados por fibromialgia. É também efetivo para os diversos tipos de tratamentos de convulsões, e possui eficácia similar aos benzodiazepínicos e venlafaxina nas desordens de ansiedade. Entretanto, a pregabalina pode ser um agente terapêutico para o tratamento de abuso de álcool, tanto na fase de abstinência quanto na prevenção de recaída. A faixa de dosagem pode variar consideravelmente entre 75 e 600mg (MARTINOTTI,        et al., 2013).

A dor causada pela osteoartrite é amplamente considerada uma dor inflamatória. As fibras sensoriais nervosas, que inervam o joelho, têm mostrado ser significativamente danificadas em modelos de ratos de osteoartrite (OA) do joelho, em que a junção do osso subcondral é destruída, o que induz a dor neuropática. A pregabalina foi investigada quanto a sua eficácia em pacientes com DN. Participaram do estudo 89 pacientes com OA no joelho, onde foram avaliados em 3 grupos (meloxicam, pregabalina e meloxicam + pregabalina), a avaliação foi feita antes e após 4 semanas de tratamento, utilizando escalas de dor. Antes do início do tratamento não havia diferenças entre os grupos, na escala de dor. Houve um alívio significativo da dor, que foi observada no grupo tratado com a associação (meloxicam + pregabalina), com 1 semana de tratamento, comparado aos outros grupos. Não houve alívio significativo da dor no grupo tratado apenas com meloxicam, comparado ao grupo tratado apenas com pregabalina. A associação foi eficaz e mostra-se segura para os pacientes com dor neuropática (OHTORI, et al, 2013).

Um estudo comparou a eficácia analgésica e ansiolítica da administração de pregabalina e tramadol em pacientes no pré-operatório de laminectomia descompressiva lombar. O estudo incluiu 75 pacientes entre 20-60 anos, em que foram divididos em 3 grupos: placebo, pregabalina 150mg e tramadol 100mg. A pregabalina apresentou efeito analgésico estatisticamente significativo comparado ao placebo, mas o efeito foi menos prevalente quando comparado ao grupo tratado com tramadol. O efeito ansiolítico também foi mais expressivo, sendo associado a menos efeito sedativo que com o tramadol. O grupo tratado com pregabalina apresentou menos efeitos adversos que o tramadol, como náusea, vômito e sonolência. Os resultados deste estudo apoiam a utilização clínica da pregabalina no alívio da dor pós operatória, uma vez que é bem tolerada e, geralmente, apresenta efeitos adversos transientes (KUMAR, et al., 2013).

Os efeitos analgésico, antioxidante, metabólico e citotóxico da pregabalina foram avaliados em modelo murino, quanto a sua aplicação no tratamento da dor neuropática em diabéticos. Para tal foi utilizado modelo estreptozotocina (STZ) de neuropatia diabética dolorosa (PDN) em ratos e mediu-se o efeito da via intraperitoneal da administração de pregabalina, em limiares nociceptivos tátil e térmica pelos ensaios de Von Frey e de placa quente, respectivamente. A influência da PGB sobre a coordenação motora dos animais diabéticos foi investigado no teste de rotarod. In vitro, em células HepG2 e as linhas de células 3T3-L1 foi avaliada a citotoxicidade da PGB, a sua influência sobre a utilização de glicose e a acumulação de lipídeos. A capacidade antioxidante da PGB foi avaliada espectrofotometricamente utilizando o método de radical 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo (DPPH). Todos os testes demonstraram que o ativo possui propriedades anti alodínicas e analgésica. Os estudos in vitro mostram que a PGB é metabolicamente neutra, pois não influenciou a utilização de glicose e acumulação de lipídeos. Também não foi observada alteração na coordenação motora dos animais diabéticos. Estes reforçam a importante aplicação da pregabalina (SALAT, et al., 2013).

Blanco Tarrio e colaboradores (2013) avaliaram o alívio da dor neuropática com PGB, mas agora em pacientes refratários a tratamentos anteriores, com outras drogas. 1670 pacientes previamente tratados ou não com outros fármacos, a não ser a pregabalina, foram tratados com pregabalina (37% em monoterapia). Em 3 meses de tratamento, a intensidade da dor e sua interferência nas atividades reduziram pela metade. O tratamento com pregabalina (como monoterapia ou em combinação) promoveu benefícios na dor e na satisfação do tratamento em pacientes com neuropatia diabética, incluindo casos refratários.

Foi avaliada a eficácia e tolerabilidade da pregabalina para o tratamento da dor neuropática central causada por danos na medula espinhal. Pacientes com dor crônica foram divididos para receber 150 a 600 mg/dia de pregabalina ou placebo por 17 semanas. A dor foi classificada em relação ao nível de lesão neurológica, definido como o segmento mais caudal da medula espinhal com função sensorial e motora normal, como acima, no nível ou abaixo do nível. O tratamento resultou em melhora estatisticamente significativa na dor, comparado ao placebo. Os efeitos adversos ocorridos foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da PGB, consistindo em sonolência e tontura (CARDENAS, et al., 2013).

Pregabalina e gabapentina compartilham de um mecanismo de ação similar: a inibição do influxo de cálcio e posterior liberação dos neurotransmissores excitatórios; no entanto, os compostos diferem em suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Um estudo comparativo demonstrou que a pregabalina administrada oralmente é absorvida mais rapidamente, com concentrações plasmáticas máximas obtidas no prazo de 1 hora. A absorção é linear (primeira ordem), com concentrações plasmáticas aumentando proporcionalmente com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta de gabapentina cai de 60% para 33% na forma de dosagem entre 900-3.600 mg/dia, enquanto que a biodisponibilidade absoluta da pregabalina permanece maior ou igual a 90%, independentemente da dose (BOCKBRADER et al., 2010).

Para a dor neuropática, uma dosagem de pregabalina 450 mg/dia para a redução da dor aparece comparável ao efeito máximo previsto de gabapentina. Como antiepilépticos, a pregabalina pode ser mais eficaz do que a gabapentina, com base na magnitude da redução na frequência de crises. Concluiu-se que a pregabalina parece ter algumas vantagens farmacocinéticas distintas sobre a gabapentina que podem traduzir-se em um efeito farmacodinâmico melhorado (BOCKBRADER et al., 2010).

Um estudo duplo-cego avaliou a eficácia e tolerabilidade da pregabalina de dose flexível no tratamento de pacientes chineses com diagnóstico de dolorosa neuropatia diabética periférica (NDP) ou nefralgia pós-herpética (NPH). Neste estudo de grupos paralelos, os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 e tratados com pregabalina de dose flexível, de 150 a 600 mg/dia, ou placebo correspondente de dose flexível durante 8 semanas. O tratamento com pregabalina (N = 206) resultou em uma melhora significativa quando comparada com os resultados obtidos no grupo placebo (N = 102), com diferenças mínimas de -0,6 (P = 0,005) na pontuação média. No que se refere às taxas de resposta, 64% e 52% dos doentes tratados com pregabalina e placebo, respectivamente, tiveram melhoria ≥ 30% na pontuação da Escala de Avaliação de Dor Diária (EADD) (P = 0,04). Os resultados do estudo sugerem que a pregabalina em doses diárias de 150 a 600 mg foi eficaz e bem tolerada em pacientes chineses com diagnóstico de NDP moderada a grave ou NPH (GUAN et al., 2011).

A análise posterior de múltiplos estudos clínicos de pregabalina em doentes com dolorosa neuropatia diabética periférica (NDP) ou nefralgia pós-herpética (NPH) foi realizada para avaliar a eficácia e segurança de pregabalina em pacientes mais idosos. 2.516 pacientes (branco, n = 2,344 [93,2%]; homens, n = 1,347 [53,5%]; NPH, n = 1,003 [39,9%]; pregabalina, n = 1595) foram incluídos na análise. Os indivíduos foram agrupados por idade: 18 a 64 anos (n = 1.236), 65 a 74 anos (n = 766) e ≥ 75 anos (n = 514). A pregabalina (150-600 mg/dia) reduziu significativamente a dor em pacientes mais velhos (idade ≥ 65 anos) com dor neuropática e as melhorias na dor foram comparáveis àquelas observadas em pacientes mais jovens. A titulação da pregabalina para a menor dose deve permitir o alívio eficaz da dor, minimizando os efeitos adversos em pacientes idosos com dor neuropática. Dada a utilização comum da polimedicação em idosos, a ausência de conhecidas interações medicamentosas faz da pregabalina uma importante opção de tratamento para pacientes acima de 65 anos com dor de origem neuropática (SEMEL et al., 2010).

A eficácia e segurança da pregabalina em neuropatia periférica diabética dolorosa e nefralgia pós-hermética e seus efeitos na interferência do sono foram investigados em uma revisão de novos ensaios clínicos, duplo-cego, randomizados e placebo-controlado, fornecendo dados de um total de 2.399 pacientes tratados duas vezes ou três vezes por dia com pregabalina (75-600 mg/dia) ou placebo em um horário fixo ou flexível. A pregabalina (150-600 mg/dia) foi bem tolerada e, além de seu benefício analgésico, pode diminuir a interferência da dor relacionada com o sono em pacientes com neuropatia periférica diabética dolorosa e nefralgia pós-hermética (ROTH; VAN SEVENTER; MURPHY, 2010).

Moore e colaboradores (2009) revisaram 19 ensaios duplo-cego, randomizados para avaliar a eficácia analgésica e os efeitos adversos associados à pregabalina em dor aguda e crônica. A pregabalina em doses de 300 mg, 450 mg e 600 mg por dia foi eficaz em pacientes com nefralgia pós-herpética, neuropatia diabética dolorosa, dor neuropática central e fibromialgia (19 estudos, 7003 participantes).

Pacientes com idade acima de 18 anos com dor neuropática (neuropatia diabética periférica, nefralgia pós-hermética ou dor neuropática pós-traumática) foram inscritos e distribuídos aleatoriamente (relação 2:1) para receber pregabalina (150-600 mg/d; n = 162) ou placebo (n = 78). As doses médias no ponto final foram 480 mg/dia para a pregabalina e 513 mg/dia para o placebo equivalente. A pregabalina de dose flexível (150-600 mg/dia durante 8 semanas) foi associada com uma significativa, embora modesta, redução na pontuação média da Escala de Avaliação de Dor Diária (EADD), melhoria subjetiva no sono e ansiedade e boa tolerabilidade em comparação com placebo em doentes coreanas com dor neuropática devido à neuropatia diabética periférica, nefralgia pós-hermética ou dor neuropática pós-traumático (MOON et al., 2010).

 

Fibromialgia

A síndrome da fibromialgia (SFM) é caracterizada como dor músculo-esquelética crônica e generalizada e dor acompanhada por distúrbios do sono, fadiga crônica e distúrbios afetivos. SFM é freqüentemente associada a outras formas de doenças imuno-reumáticas. Embora a patofisiologia da SFM não esteja ainda totalmente compreendida, um número de desordens neuroendócrinas, neurosensitivas e de neurotransmissão podem gerar um mecanismo para a indução da dor por “sensibilização central”, que é comum a muitas outras condições dolorosas. Estudos mostram que a associação de duas drogas, pregabalina e duloxetina, podem afetar sensivelmente os mecanismos moleculares da dor difícil, resolvendo, assim, condições dolorosas de origem multifatorial (ANGELETTI, et al., 2013).

Para comparar a eficácia, taxa de descontinuação e segurança de uma dose diária noturna (DN) de PGB ou duas doses diárias, no tratamento de 177 pacientes com fibromialgia, foi feito um estudo duplo cego, por 8 semanas, em triagem clínica para comparar os efeitos da administração de 300mg de PGB em dose diária, ou duas vezes ao dia. Ambas as posologias reduziram significativamente a severidade da dor, mas os efeitos adversos foram mais frequentes quando administrados duas vezes ao dia (NASSER, et al., 2013).

 

Dor pós-operatória

Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, realizado com 60 pacientes sob cirurgias de membros inferiores por raquianestesia, avaliou a administração pré-operatória suficiente da pregabalina, sua segurança no alívio da dor pós-operatória após cirurgia ortopédica dos membros inferiores, a redução da necessidade de opióides e seus possíveis efeitos colaterais. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos: um grupo recebeu uma cápsula de 150 mg de pregabalina 2 horas antes da cirurgia, e o outro grupo recebeu o placebo como controle. Em ambos os grupos de 2, 6, 12 e 24 horas após a cirurgia, os pacientes foram avaliados, e o escore de dor, a pontuação de sedação, a incidência de náuseas e vômitos foram registradas nas listas de verificação. A escala analógica visual da dor em todas as horas no grupo da pregabalina foi significativamente reduzida em comparação ao grupo placebo (P <0,0001).  Com base nestes resultados, concluiu-se que uma única dose oral pré-operatória de pregabalina 150 mg é um método eficaz para a redução da dor pós-operatória e do consumo de petidina em doentes submetidos a cirurgia ortopédica (AKHAVANAKBARI et al., 2013).

 

Lesão medular

Parsons e colaboradores (2013) investigaram a eficácia e examinaram a segurança e tolerabilidade da pregabalina em doentes com dor neuropática central devido à lesão da medula espinal (LME). 174 pacientes receberam placebo e 182 receberam a pregabalina. A alteração da linha de base da dor até o ponto final foi melhorada no grupo pregabalina em comparação com placebo. Uma mudança na diminuição da duração média da dor foi melhorada em doentes tratados com pregabalina em comparação com o placebo (p <0,001). A porcentagem de doentes que atingiram ≥ 30% e ≥ 50% de redução da dor na linha de base até o ponto final foi maior no grupo da pregabalina em comparação com placebo (placebo: 30% = 22,5%, 50% = 11,6; a pregabalina 30% = 35,6%, 50 % = 22,4%) (todos p <0,01). Com base nestes resultados, atestou-se que a pregabalina foi eficaz na redução da dor neuropática devido à lesão da medula espinhal por um período de tratamento de 12 a 16 semanas (PARSONS et al., 2013).

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REFERÊNCIAS:

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BLANCO TARRIO, E. et al. Effectiveness of pregabalin as monotherapy or combination therapy for neuropathic pain in patients unresponsive to previous treatments in a spanish primary care setting. Clin Drug Investig. 2013 Sep;33(9):633-45. doi: 10.1007/s40261-013-0116-7.

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CARDENAS, D.D. et al. A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury. Neurology. 2013 Feb 5;80(6):533-9. doi: 10.1212/WNL.0b013e318281546b. Epub 2013 Jan 23.

GUAN, Y. et al. Efficacy of pregabalin for peripheral neuropathic pain: results of an 8-week, flexible-dose, double-blind, placebo-controlled study conducted in China. Clin Ther. 2011 Feb;33(2):159-66. doi: 10.1016/j.clinthera.2011.02.007. Epub 2011 Mar 27.

KUMAR, K.P. et al. Pregabalin versus tramadol for postoperative pain management in patients undergoing lumbar laminectomy: a randomized, double-blinded, placebo-controlled study. J Pain Res. 2013 Jun 24;6:471-8. doi: 10.2147/JPR.S43613. Print 2013.

MARTINOTTI, G. et al. The potential of pregabalin in neurology, psychiatry and addiction: a qualitative overview. Curr Pharm Des. 2013 Jun 14.

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MOORE, R.A. et al. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD007076. doi: 10.1002/14651858.CD007076.pub2.

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