Primeira droga aprovada para o tratamento da Ejaculação Precoce – Dapoxetina

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Dapoxetina

Estudos psicofarmacológicos em animais e humanos têm demonstrado que a serotonina e os receptores de 5-hidroxitriptofano (5-HT) são envolvidos na ejaculação e confirmam o papel dos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (IRSS) no tratamento da Ejaculação precoce (EP) (Pattij, et al., 2005). Vários estudos baseados em evidências mostram a eficácia e segurança dos IRSS na EP, confirmando seu papel como primeira escolha no tratamento (WALDINGER et al., 2004).

O uso de antidepressivos IRSS incluindo paroxetina, sertralina, fluoxetina, citalopram e fluvoxamina, e o serotoninérgico tricíclico clomipramina, tem revolucionado a abordagem e o tratamento da EP. Estes fármacos bloqueiam a recaptação de serotonina axonal na sinapse pelos transportadores de 5-HT, resultando em aumento da neurotransmissão de 5-HT, estimulando os receptores 5-HT2c pós-sinápticos, atrasando a ejaculação. Entretanto, a falta de um fármaco aprovado e a dependência causada pela utilização destes ativos leva a um baixo nível de aceitação ao tratamento com IRSS e alta taxa de abandono, nos homens que iniciam o tratamento (SALONIA et al., 2009).

A Dapoxetina é o primeiro ativo desenvolvido especificamente para o tratamento da Ejaculação precoce. A Dapoxetina é um potente IRSS com estrutura química similar a da Fluoxetina. A Dapoxetina sofre rápida absorção e eliminação resultando em acumulação mínima, e possui farmacocinética proporcional a dose, e não é afetado pela administração de doses múltiplas e não varia entre os grupos étnicos (McMAHON et al., 2012).

foto 1Um estudo realizado com 56 pacientes com diagnóstico de ejaculação precoce comparou o tratamento com Dapoxetina (41 pacientes) e Citalopram (18 pacientes). A adesão ao tratamento foi obtida em 56% dos pacientes tratados com Dapoxetina e 61% dos tratados com Citalopram. Foram reportados efeitos adversos em 14,6% no tratamento com Dapoxetina versus 38,4% com Citalopram. O benefício do tratamento também foi maior com a Dapoxetina (82%) que com o Citalopram (69,2%) (PAVONE et al, 2013).

Outro estudo realizado com 1238 homens com diagnóstico de EP, onde estes foram divididos para receber placebo ou 60mg de Dapoxetina quando necessário ou uma dose diária, por 9 semanas. O fármaco diminuiu a angústia pessoal e a dificuldade interpessoal dos indivíduos associado à EP, e foi associado à melhora no desempenho sexual (KAUFMAN et al., 2009).

Uma triagem clínica com 618 homens em tratamento por 24 semanas levou a um aumento do tempo de latência de ejaculação vaginal (IELT) de 0,9min. (início do estudo) para 1,9min, 3,2min e 3,5min, com placebo, Dapoxetina 30mg e Dapoxetina 60mg, respectivamente, no final do estudo. O tratamento melhorou significativamente os aspectos da EP e foi bem tolerado na população em estudo (BUVAT et al., 2009).

Dapoxetina associada aos inibidores de fosfodiesterase tipo 5

A interação farmacocinética entre Dapoxetina, inibidor seletivo da recaptação de serotonina, desenvolvido para o tratamento da ejaculação precoce, e dos Inibidores da fosfodisterase-5 (IFD-5) Tadalafila e Sildenafila, usados no tratamento da disfunção erétil, foram investigados em um estudo randomizado, cruzado (n= 24 homens) comparando Dapoxetina 60mg, Dapoxetina 60mg + Tadalafila 20mg e Dapoxetina 60mg + Sildenafil 100mg. As concentrações plasmáticas dos ativos foram determinadas por cromatografia líquida acoplada a espectro de massa. A tadalafila não afetou a farmacocinética da Dapoxetina, embora a sildenafila aumentasse a área sob a curva (AUC) da dapoxetina em 22%, estes efeitos não forma considerados clinicamente importantes. A Dapoxetina não parece afetar a farmacocinética da tadalafila e sildenafila. Assim, a Dapoxetina não apresenta interação farmacocinética de importância clínica com os outros dois ativos, e as combinações são bem toleradas (DRESSER et al., 2006).

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com dose flexível, envolveu 429 homens, com mais de 18 anos e diagnóstico de disfunção erétil e ejaculação precoce, durante 12 semanas. Os critérios de inclusão no estudo incluíram tempo de latência de ejaculação vaginal (IELT) ≤2 min em pelo menos 75% dos episódios sexuais, estavam em regime estável de tratamento com IFD-5 e com Índice Internacional de domínio da função erétil ≥ 21. Os envolvidos no estudo fizeram o tratamento com IFD-5 e Dapoxetina 30mg ou 60mg, de acordo com o resultado. O IELT aumento com dapoxetina VS. Placebo (5,2 vs. 3,4 min.) no final do estudo. Os pacientes relataram satisfação com o tratamento, benefícios, além de bem tolerado (McMAHON et al., 2013)

 

Metabolismo e Farmacocinética

A farmacocinética de doses simples e múltiplas acima de 6-9 dias (30, 60, 90,100, 140 e 160) acima de 6-9 dias foi avaliada em 77 homens voluntários sadios, em um estudo duplo-cego, controlado por placebo. A Dapoxetina apresentou Tmax de 1,4-2h e rapidamente atingiu a concentração plasmática máxima (Cmax) pela administração oral. A concentração plasmática e a área sobre a curva (AUC) são dose-dependente a partir de 100mg. O tempo de meia vida médio da Dapoxetina após dose simples, foi estimada em 1,3-1,5h. A concentração plasmática cai rapidamente para 5% com Cmax em 24h. o término da meia vida foi de 15-19h após dose simples e de 20-24h após doses múltiplas de 30mg e 60mg, respectivamente (McMAHON et al., 2012).

Segurança e Tolerabilidade

A Dapoxetina 30mg e 60mg mostram-se bem tolerada com baixa incidência de efeitos adversos. Mais de 50% dos efeitos adversos reportados nos estudos de Fase III, foram na primeira visita de acompanhamento após 4 semanas de tratamento, e incluem normalmente sintomas gastrointestinais e relacionados ao sistema nervoso, como náusea, diarréia, tontura, dor de cabeça, insônia, sonolência, fadiga e nasofaringite. Ao contrário dos outros IRSS usados para tratar a depressão, o qual tem sido associado com alta incidência de disfunção sexual, a Dapoxetina foi associada com baixas taxas de disfunção sexual (McMAHON et al., 2012).

Em um estudo observacional realizado com 10.028 voluntários, durante 12 semanas, avaliou a segurança da dapoxetina. A média de idade dos pacientes foi de 40,5 anos. No grupo A (6712 pacientes) iniciaram o tratamento com dose de 30mg de Dapoxetina. No grupo B (3316 pacientes em tratamento alternativo/ sem Dapoxetina) as opções de tratamento incluíram a clomipramina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, fármacos tópicos, preservativos e aconselhamento comportamental. Todos os regimes de tratamentos, em ambos os grupos, foram bem tolerados. Os efeitos adversos mais comuns relatados foram náusea, dor de cabeça e vertigem, com maior incidência no Grupo A (3,1%, 2,6% e 1,0%, respectivamente), que no Grupo B (2,3%, 1,3% e 0,9%, respectivamente). Não ocorreu nenhum caso de síncope no Grupo A e um caso no Grupo B. os resultados do estudo sugerem que a Dapoxetina possui um bom perfil de segurança e baixa prevalência de efeitos adversos (MIRONE et al., 2013).

 

Dosagem e Administração

A dosagem inicial recomendada para todos os pacientes é de 30mg, administrado 1 a 3horas antes da relação sexual. Recomenda-se uma dose diária máxima. Caso o efeito de 30mg seja insuficiente e os efeitos adversos aceitáveis, a dose pode ser aumentada para no máximo 60mg diário (McMAHON et al., 2012).

 

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Referências:

Buvat J, Tesfaye F, Rothman M, Rivas DA, Giuliano F. Dapoxetine for the treatment of premature ejaculation: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in 22 countries. Eur Urol. 2009 Apr;55(4):957-67. doi: 10.1016/j.eururo.2009.01.025. Epub 2009 Jan 21.

Dresser MJ, Desai D, Gidwani S, Seftel AD, Modi NB. Dapoxtine a novel treatment for premature ejaculation, does not have pharmacokinetic interactions with phosphodiesterase-5 inhibitors. Int. J. Import Res. 2006 Jan-Feb; 18(1):104-10.

Kaufman JM, Rosen RC, Mudumbi RV, et al. Treatment benefit of dapoxetine for premature ejaculation: results from a placebo-controlled phase III trial. BJU Int. 2009 Mar;103(5):651-8. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008.08165.x. Epub 2008 Nov 18.

McMahon CG. Dapoxetine: a new option in the medical management of premature ejaculation. Ther Adv Urol. (2012) 4(5) 233–251.

McMahon CG, Giuliano F, Dean J, Hellstrom WJ, et al. Efficacy and safety of dapoxetine in men with premature ejaculation and concomitant erectile dysfunction treated with a phosphodiesterase type 5 inhibitor: randomized, placebo-controlled, phase III study. J Sex Med. 2013 Sep;10(9):2312-25. doi: 10.1111/jsm.12236. Epub 2013 Jul 11.

Pattij, T., Olivier, B. and Waldinger, M. (2005) Animal models of ejaculatory behavior. Curr Pharm Des11: 4069–4077.

Payone C, Scalici Gesolfo C, Abbadessa D, Scaduto G, Caruana G, et al. Compliance to therapy with Dapoxetine in patients affected by premature ejaculation. Urologia. 2013  Jan-Mar;80(1):53-63. doi: 10.5301/RU.2013.10763. Epub 2013 Feb 21.

Salonia, A., Rocchini, L., Sacca, A., Pellucchi, F., Ferrari, M., Carro, U.et al. (2009) Acceptance of and discontinuation rate from paroxetine treatment in patients with lifelong premature ejaculation. J Sex Med. 6: 2868–2877.

Waldinger, M., Zwinderman, A., Schweitzer, D. and Olivier, B. (2004) Relevance of methodological design for the interpretation of efficacy of drug treatment of premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. Int J Impot Res16: 369–381.

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