Proteção celular e Mitocondrial – Coadjuvante na Prevenção da Doença de Alzheimer

Pirroloquinolina Quinona (PQQ)

A pirroloquinolina quinona (PQQ) está presente em plantas e células animais, e em muitos alimentos e fluidos biológicos (KOSMAN, et al., 2007). O PQQ possui notada ação antioxidante, cardio e neuro protetora, e tem demonstrado agir como um fator de crescimento para células e plantas, em uma variedade de organismos (CHOI, et al., 2008). Tem sido reportado que o PQQ melhora a reprodução, o desenvolvimento neonatal, e a função mitocondrial em animais por mecanismos que envolvem vias de sinalização mitocondrial , por isso pode contribuir para prevenção da doença de Alzheimer(BAUERLY, et al., 2011).

Estudiosos hipotizaram que o PQQ pode induzir a biogênese mitocondrial em hepatócitos de rato. Exposição de células Hepa1-6 de ratos, com 10-30 microm de PQQ de 24-48h, resultou no aumento da citrato sintase e citocromo C oxidase, no conteúdo de DNA mitocondrial, e na respiração de oxigênio celular. A indução deste processo ocorreu por meio da ativação do AMPc e ativação de peroxissoma no receptor-gamma coactivator-1 alfa (PGC-1 alfa), uma via conhecida por regular a biogênese mitocondrial. A capacidade do PQQ de estimular a biogênese mitocondrial ocorre, em parte, pela ação do PQQ, o que sugere que o PQQ pode ser benéfico em doenças associadas à disfunção mitocondrial (CHOWANADISAI, et al., 2009).

Quando o PQQ é adicionado em uma dieta baseada em amino-ácidos, observa-se uma melhora nas variáveis relacionadas ao crescimento de ratos jovens. Foram avaliadas a função mitocondrial baseada em observações de que a deficiência de PQQ resultam em elevadas concentrações de glicose em camundongos jovens, e que a adição de PQQ estimula a atividade do complexo 1 mitocondrial, in vitro. A deficiência de PQQ em camundongos desmamados mostra uma redução de 20 a 30% no número de mitocôndrias no fígado, baixas taxas de controle de respiração celular, e baixo quociente de respiração celular, que nos animais tratados com 2mg PQQ/Kg de dieta. Coletivamente, os resultados sugerem que uma dieta com PQQ pode influenciar na quantidade e função mitocondrial (STITES, et al., 2006).

Para estender estas observações, a influência do PQQ nas relações energéticas e lipídicas, e na aparente proteção contra os danos da isquemia de reperfusão, foram avaliados em estudo com animais. Ratos foram alimentados com dieta nutricional complementada com PQQ 2mg/Kg de dieta (PQQ +) ou dieta sem PQQ (PQQ-). Foram avaliados os níveis séricos de glicose e insulina, gasto energético total, quociente respiratório (no estado alimentado e não alimentado), mudanças lipídicas no plasma, a quantidade mitocondrial relativa no fígado e coração e os índices relativos de isquemia cardíaca. Para este último, os ratos (PQQ ou PQQ +) foram submetidos a oclusão da artéria esquerda descendente anterior seguido por 2 horas de reperfusão para determinar a influência da PQQ sobre o tamanho do enfarte do miocárdio e os níveis no tecido de malondialdeido, um indicador da peroxidação lipídica. Embora nenhuma diferença significativa nos níveis séricos de glicose, insulina e ácidos graxos livres foram observados, o gasto energético foi menor no grupo PQQ- que no PQQ+, e o gasto energético (no estado alimentado) foi correlacionado com o conteúdo mitocondrial hepático. Elevações no plasma de di e triacilglicerol e ácido beta-hidroxibutírico foram observados no ratos PQQ-. Além disso, a administração de PQQ (após 3 dias) resultou em uma diminuição maior do que 2 vezes nos triglicéridos no plasma durante o jejum de 6 horas de administração de soro fisiológico em um modelo de rato de diabetes tipo 2. Os resultados dos danos cardíacos foram muito maiores nos ratos PQQ-, que nos PQQ +. Coletivamente, os dados demonstram que a deficiência de PQQ impacta em inúmeros parâmetros relatados da função mitocondrial normal (BAUERLY, et al., 2011).

 

Proteção celular

A neurotoxicidade do agregado beta-amilóide (Abeta) tem sido implicada como uma causa crítica na patogênese da Doença de Alzheimer (DA). Este pode causar a neurotoxicidade na DA, por desencadear uma cascada de danos oxidativos, levando a apoptose dos neurônios. Foi investigado o efeito protetor do PQQ na citotoxicidade induzida por Abeta em células SH-SY5Y (células de neuroblastoma humanos). Em estudos in vitro avaliou-se que o Abeta reduz significativamente a viabilidade celular, com aumento da apoptose e aumento na produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS). O pré-tratamento com PQQ recuperou a morte celular induzida pelo Abeta e diminuiu a produção de ROS. O PQQ contundentemente diminuiu a taxa de Bax/Bcl-2 e suprimiu a clivagem de caspase-3, todos envolvidos no mecanismo da apoptose. Estes resultados mostram que o PQQ pode proteger as células SH-SY5Y contra a neurotoxicidade induzida pelo Abeta (ZHANG, et al., 2009). Além da proteção contra Abeta, o PQQ previne também a morte celular induzida pela neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) (HARA, et al., 2007).

A presença de ROS é responsável pela neurotoxicidade causada pela neurotoxina 6-OHDA. Quando células de neuroblastoma humanos SH-SY5Y são exposta a 6-OHDA na presença de PQQ, este previne a morte celular e a fragmentação do DNA causados pelo 6-OHDA. Análises de citometria de fluxo utilizando fluorencência sensível a ROS, revelaram que o PQQ reduz a elevação de 6-OHDA intracelular induzida pelas Espécies Reativas de Oxigênio. Em contraste com o PQQ, vitaminas antioxidantes, ácido ascórbico e alfa-tocoferol, não apresentaram este efeito protetor. Portantes, estes resultados sugerem o efeito protetor do PQQ à neurotoxicidade (HARA, et al., 2007).

O aumento da produção e acumulação de melanina leva a uma variedade de desordens de hiperpigmentação. A síntese de melanina é regulada por proteínas melanogênicas como a tirosinase, proteína regulada por tirosinase (TRP)-1 e -2, e por seus fatores de transcrição. Assim, Sato e Toryama (2009) avaliaram o efeito do PQQ na expressão de proteínas melanogênicas em melanomas de modelo murínico B16. Para tal, foi medida a produção de melanina, e investigado o efeito do PQQ na atividade das enzimas melanogênicas e suas expressões, utilizando Western blot e RT-PCR semi-quantitativa. Os resultados mostram que o PQQ inibiu a síntese de melanina em culturas de células de melanoma estimulada pelo hormônio alfa-melanócito (alfa-MSH) ou pela 3-isobutil-metilxantina. PQQ inibiu a expressão de tirosinase, entretanto, na inibiu a expressão de de TRP-2. Utilizado como um estimulador da melanogênese, alfa-MSH e 3-isobutil-metilxantina ambos levaram ao mesmo resultado quanto a expressão de proteínas melanogênicas. Análises de RT-PCR mostrou que o efeito da despigmentação pelo PQQ pode ser pela inibição da transcrição gênica da tirosinase, mas não pela inibição do fator transcricional associado a microftalmia (MITF) (associado a um importante papel no desenvolvimento e diferenciação de melanócitos e NE pigmentação). Logo, o PQQ pode ser um possível agente anti-melanogênico e pode ser efetivo contra desordens de hiperpigmentação (SATO; TORYAMA, 2009).

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REFERÊNCIAS:

Bauerly K, Harris C, Chowanadisai W, et al. Altering Pyrroloquinoline Quinone Nutritional Status Modulates Mitochondrial, Lipid, and Energy Metabolism in Rats. PLoS One. 2011; 6(7): e21779. Published online 2011 July 21. doi:  10.1371/journal.pone.0021779.

Choi O, Kim J, Kim JG, Jeong Y, Moon JS, et al. Pyrroloquinoline quinone is a plant growth promotion factor produced by Pseudomonas fluorescens B16. Plant Physiol. 2008;146:657–668.

Chowanadisai WBauerly KATchaparian EWong ACortopassi GARucker RB. Pyrroloquinoline quinone stimulates mitochondrial biogenesis through cAMP response element-binding protein phosphorylation and increased PGC-1alpha expression. J Biol Chem. 2010 Jan 1;285(1):142-52. doi: 10.1074/jbc.M109.030130. Epub 2009 Oct 27.

Hara H, Hiramatsu H, Adachi T. Pyrroloquinoline quinone is a potent neuroprotective nutrient against 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity. Neurochem Res. 2007 Mar;32(3):489-95.

Kosman VM, Stankevich NM, Makarov VG, Tikhonov VP. Biologically active substances in grated cocoa and cocoa butter. Vopr Pitan. 2007;76:62–67.

Sato K, Toriyama M. Effect of pyrroloquinoline quinone (PQQ) on melanogenic protein expression in murine B16 melanoma. J Dermatol Sci. 2009 Feb;53(2):140-5. doi: 10.1016/j.jdermsci.2008.08.017. Epub 2008 Nov 17.

Stites TStorms DBauerly KMah JHarris CFascetti ARogers QTchaparian ESatre MRucker RB. Pyrroloquinoline quinone modulates mitochondrial quantity and function in mice. J Nutr. 2006 Feb;136(2):390-6.

Zhang JJ, Zhang RF, Meng XK. Protective effect of pyrroloquinoline quinone against Abeta-induced neurotoxicity in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. Neurosci Lett. 2009 Oct 30;464(3):165-9. doi: 10.1016/j.neulet.2009.08.037. Epub 2009 Aug 20.

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